γδ‑T 细胞在实体瘤过继免疫治疗中的研究现状

αβ‑T 细胞是人体适应性免疫的主力，也是 CAR‑T、TIL 细胞疗法主要使用的细胞类型，但是 αβ‑T 细胞识别肿瘤抗原依赖 MHC 分子呈递，肿瘤细胞经常下调 MHC 分子实现免疫逃逸，同时异体来源 αβ‑T 细胞容易诱发严重移植物抗宿主病。γδ‑T 细胞作为特殊的固有样 T 细胞，T 细胞受体不依赖 MHC 分子识别靶细胞，该特性使其成为异体通用型细胞治疗非常有吸引力的候选细胞，近些年实体瘤过继免疫治疗领域关注度持续提升。

γδ‑T 细胞在人体外周血占比不高，仅占总 T 细胞一小部分，但广泛分布在上皮、黏膜组织。γδ‑T 细胞可以识别肿瘤细胞应激表达的磷酸抗原、应激诱导膜蛋白，不需要肿瘤抗原经过 MHC 分子加工递呈。一旦识别靶细胞，可以快速释放穿孔素、颗粒酶直接裂解肿瘤细胞，同时分泌大量干扰素‑γ、肿瘤坏死因子等细胞因子，调节肿瘤微环境，招募激活其他免疫细胞，发挥广谱抗肿瘤活性。γδ‑T 细胞引发移植物抗宿主病风险低，具备开发通用型现货细胞药物的潜力。

γδ‑T 细胞过继治疗的细胞来源分为几条路径。第一种是自体来源，采集患者自身外周血，体外分离 γδ‑T 细胞，使用磷酸抗原搭配白介素‑2 刺激体外扩增，扩增完成回输患者体内；第二种是异体来源，从健康供者外周血、脐带血分离 γδ‑T 细胞，体外扩增制备现货型细胞产品，无需对每一位患者单独制备，降低时间成本。也可以进一步对 γδ‑T 细胞进行基因工程改造，表达 CAR，构建 CAR‑γδ‑T 细胞，进一步强化肿瘤靶向能力。

大量临床前动物实验证实 γδ‑T 细胞可以对多种实体瘤产生杀伤效果，包含肺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌等。现有早期临床研究证实，体外扩增 γδ‑T 细胞回输人体安全性良好，无严重移植物抗宿主不良反应。但是单药回输的临床抗肿瘤疗效有限，制约 γδ‑T 疗法效果的核心问题在于细胞回输到体内之后，细胞存活时间短，容易被肿瘤抑制微环境压制，快速发生功能耗竭。

肿瘤微环境多重抑制因素限制 γδ‑T 细胞体内功能。肿瘤微环境当中高表达 TGF‑β、腺苷等抑制分子，代谢环境匮乏，会抑制 γδ‑T 细胞增殖、杀伤功能；肿瘤相关巨噬细胞、调节性 T 细胞也会对 γδ‑T 细胞产生抑制作用。回输之后 γδ‑T 细胞在肿瘤病灶浸润不足，也是疗效受限重要原因。

行业正在多个方向开展技术优化。优化体外扩增工艺，开发无血清扩增培养基，扩增得到高活性、低耗竭的 γδ‑T 细胞产品；开展基因编辑改造，敲除抑制性信号通路，抵抗肿瘤微环境的抑制；改造细胞趋化受体，促进 γδ‑T 向实体瘤病灶归巢浸润。同时探索联合治疗策略，γδ‑T 细胞联合免疫检查点抑制剂，解除体内免疫抑制，提升体内细胞存活与抗肿瘤效果。

现货通用型 γδ‑T 细胞药物，是细胞治疗产业重要发展方向，摆脱自体细胞制备周期长、个体差异大的痛点。但细胞大规模扩增、质量标准建立、体内功能维持，依旧需要持续攻克。随着细胞制备工艺与基因编辑技术进步，γδ‑T 细胞疗法有望给实体瘤细胞治疗带来新突破。