长链非编码 RNA LncRNA 在肿瘤血管生成当中的调控网络研究

实体瘤生长超过一定体积之后，单纯依靠组织渗透无法获取足够氧气与养分，肿瘤会诱导周边正常血管出芽，形成大量结构紊乱的肿瘤新生血管。异常肿瘤血管不仅为肿瘤供给营养，还提供肿瘤细胞入侵血液循环的通道，是肿瘤增殖、侵袭转移的关键环节。抗血管生成药物可以抑制肿瘤血管，已经在多种实体瘤临床治疗中使用，但现有药物存在耐药、脱靶毒性等问题，需要挖掘更多新的调控靶点。

长链非编码 RNA 是转录本长度超过 200 个核苷酸，几乎不编码功能性蛋白的 RNA 分子。过去很长一段时间，这类转录产物被认为是基因组转录噪音，现在证实 LncRNA 可以通过多种模式发挥生物学功能：可以作为 ceRNA 吸附 miRNA；可以结合染色质调控蛋白，调控基因转录；还可以结合 mRNA 影响其稳定性与翻译过程，广泛参与肿瘤各类恶性表型。

部分促癌 LncRNA 在肿瘤细胞内高表达，通过外泌体释放，作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖、迁移以及体外管腔结构形成。这类 LncRNA 会上调 VEGF、Ang‑2 等促血管生成因子，激活内皮细胞内部 PI3K/Akt 等促增殖信号通路，推动肿瘤内部微血管密度升高。与之对应，也存在抑癌型 LncRNA，在肿瘤组织中表达下调，过表达之后能够抑制内皮细胞的血管生成能力，减少肿瘤内部新生血管。

LncRNA 的表达具有很强的组织特异性，部分 LncRNA 可以释放到外周血液外泌体当中，有潜力作为无创液态活检标志物，评估肿瘤血管活跃程度，预测抗血管生成药物治疗响应。但 LncRNA 走向临床应用还有不少现实阻碍。很多 LncRNA 研究只停留在细胞和小鼠模型，临床大样本验证不足；部分 LncRNA 在不同癌种中表现出完全相反功能，组织特异性强；RNA 类药物递送难度高，如何将靶向 LncRNA 的 siRNA、反义寡核苷酸高效递送到肿瘤病灶内部，是技术瓶颈。

随着 RNA 靶向药物技术持续迭代，以及对 LncRNA 调控网络更加深入解析，靶向 LncRNA 有望为肿瘤抗血管生成治疗开辟全新方向。