肿瘤术后残留微小病灶的免疫清除策略研究进展

外科手术是很多实体瘤首选根治手段，可以把肉眼可见肿瘤病灶完整切除。但是部分患者体内依旧会残存少量肿瘤细胞，也就是微小残留病灶 MRD。这些细胞数量少，影像学检查很难检出，潜伏在体内，逐步增殖，最终造成肿瘤复发转移，是肿瘤术后治疗失败的核心原因。残留的微小肿瘤细胞会改造周围微环境，抑制局部抗肿瘤免疫，躲避免疫系统监视，如何调动机体免疫清除 MRD，是降低术后复发率的关键课题。

微小残留病灶阶段的肿瘤微环境，和晚期大肿瘤病灶存在明显区别。残留肿瘤细胞数量有限，但会分泌细胞因子、外泌体，招募调节性 T 细胞、M2 型巨噬细胞，构建局部免疫抑制微环境；抗原呈递功能受到抑制，T 细胞容易耗竭，机体无法有效识别清除残存肿瘤细胞。部分残留肿瘤细胞还会进入休眠状态，增殖活性很低，化疗药物很难发挥效果，这也加大清除难度。

外周血 MRD 检测，通过液体活检捕捉循环肿瘤 DNA，可以评估术后体内是否存在残留肿瘤细胞。MRD 阳性患者，复发风险显著高于阴性人群，也是术后辅助治疗重点干预对象。传统术后辅助治疗以化疗为主，化疗可以杀伤快速分裂细胞，但对休眠肿瘤细胞效果有限，也很难持续激活机体抗肿瘤免疫。

术后免疫治疗的目标，就是在肿瘤负荷较低的 MRD 阶段，重塑抗肿瘤免疫，清除残留肿瘤细胞，同时建立免疫记忆，抑制远期复发。免疫检查点抑制剂是研究最多的辅助免疫手段，在肺癌、黑色素瘤等癌种已经取得临床证据。除检查点抑制剂之外，肿瘤疫苗、细胞因子、局部免疫佐剂递送，都属于 MRD 免疫清除的可选策略。

肿瘤术后疫苗治疗，采集患者肿瘤抗原，制备个性化肿瘤疫苗，术后接种激活机体特异性 T 细胞，识别清除残存肿瘤细胞，建立长期免疫记忆。局部可注射生物材料负载免疫刺激因子，在手术创面局部持续释放免疫激活信号，改变手术区域抑制性微环境，招募活化免疫细胞，清除隐匿残留病灶，也是当前热门的临床前研究方向。

但术后免疫辅助治疗也存在现实问题。不是所有 MRD 阳性患者都可以从免疫治疗当中获益，部分患者残留病灶处于深度免疫抑制状态，免疫药物响应差；免疫治疗会带来免疫相关不良反应，术后患者身体状态参差不齐，需要权衡获益与风险。MRD 检测技术本身也存在假阳性、假阴性，如何精准筛选真正需要干预的人群，还在持续优化。

未来发展方向，依托 MRD 液体活检分层患者，对高复发风险人群开展个体化辅助免疫干预；开发免疫联合方案，解除残留病灶局部免疫抑制；结合疫苗、局部生物材料等新技术。针对微小残留病灶的免疫干预，有望进一步提升实体瘤术后长期生存。