铁死亡通路在肝癌进展中的双重作用及其转化研究进展

铁死亡区别于凋亡、坏死、焦亡，以铁离子过载、活性脂质大量堆积、细胞膜脂质过氧化损伤为核心特征。肝脏是人体铁代谢主要器官，铁代谢紊乱在肝癌当中十分常见，铁死亡通路异常和肝细胞癌的增殖、侵袭转移、治疗耐药紧密相关，近些年成为肝癌领域热门研究方向。

铁死亡通路受到多条信号轴精密调控。SLC7A11‑GPX4 是最核心抗氧化通路，SLC7A11 负责转运胱氨酸进入细胞，合成谷胱甘肽，谷胱甘肽作为辅酶激活 GPX4，清除细胞内毒性脂质过氧化物。肝癌细胞经常上调 SLC7A11 表达，提升抗氧化能力，逃避铁死亡，维持自身存活；当该通路被抑制，细胞抗氧化能力崩溃，脂质过氧化物大量累积，触发铁死亡造成肿瘤细胞死亡。除此之外 ACSL4、LPCAT3 参与脂质合成代谢，直接决定细胞对铁死亡的敏感程度。

铁死亡在肝癌当中表现出明显双重效应。生理状态下适度铁死亡可以清除受损肝细胞，抑制肿瘤发生；但肿瘤形成之后，肝癌细胞会重编程铁代谢与脂质代谢，建立铁死亡抵抗，利用铁离子促进增殖转移。大量体内实验证实，使用铁死亡诱导剂，可以显著抑制肝癌肿瘤生长，还可以和索拉非尼等靶向药、化疗药物产生协同杀伤效果，逆转部分耐药表型。

但是靶向铁死亡走向临床还有不少现实阻碍。肝脏正常肝细胞同样对铁死亡高度敏感，药物诱导铁死亡很容易造成正常肝组织损伤，带来肝毒性风险；肿瘤内部存在细胞异质性，部分肝癌亚群先天耐受铁死亡；动物模型和人体肿瘤微环境差距较大，很多在小鼠模型效果优异的诱导剂，在人体临床试验当中难以复刻疗效。后续需要更加精准靶向肿瘤细胞的递送策略，降低脱靶毒性，挖掘铁死亡相关生物标志物，筛选更适合该疗法的肝癌患者群体。