纳米载体递送系统改善 siRNA 体内给药瓶颈

RNA 干扰现象被发现之后，siRNA 迅速成为生物医药领域研究热点。siRNA 双链进入细胞质之后组装进 RISC 复合物，可以识别互补序列的靶 mRNA，介导靶标 mRNA 切割降解，阻断对应蛋白质翻译合成。理论上只要明确致病基因序列，就可以设计对应的 siRNA 实现基因沉默，针对蛋白类药物难以靶向的靶点发挥作用。但是把体外效果优异的 siRNA 搬到体内治疗，却遇到重重障碍。

游离裸 siRNA 理化性质带来一系列给药难题。siRNA 属于核酸大分子，带大量负电荷，细胞膜同样带负电，静电排斥使得 siRNA 很难自主穿过细胞膜磷脂双分子层进入细胞内部。体液当中广泛存在核酸酶，裸 siRNA 进入血液会被快速降解，循环半衰期极短。未修饰 siRNA 还能够被机体模式识别受体识别，触发固有免疫应答，带来炎症副作用。同时 siRNA 缺少组织靶向能力，静脉注射之后会快速被清除，很难富集到病灶部位。这些现实问题，严重限制 siRNA 体内效用发挥。

纳米载体递送系统就是为了解决上述痛点应运而生。纳米尺度载体材料通过静电吸附、包裹包埋、共价偶联等方式负载 siRNA。载体外壳可以把 siRNA 隔绝在内部，避开体液核酸酶的降解，延长体内循环时间。纳米颗粒被细胞通过内吞作用摄入胞内之后，载体还需要完成内体逃逸，释放 siRNA 进入细胞质，只有成功逃出内体囊泡结构，siRNA 才能够接触 RISC 复合物发挥基因沉默效果，内体逃逸效率是决定载体药效的关键环节。

当下研发比较主流的 siRNA 纳米载体类别包含脂质纳米颗粒 LNP、阳离子聚合物纳米粒、无机纳米材料、外泌体胞外囊泡等。脂质纳米颗粒 LNP 技术成熟度很高，脂质组分可以帮助内体膜破裂，释放内容物，已有上市 siRNA 药物采用 LNP 递送体系。阳离子聚合物依靠正电荷结合负电 siRNA，材料可修饰性强，但是部分聚合物存在细胞毒性问题。无机纳米材料具备理化优势，生物相容性与体内代谢清除还需要持续评估；细胞来源外泌体生物相容性优秀，免疫原性低，但是大规模工业化生产、siRNA 负载效率还需要优化。

纳米载体还可以进行表面功能化修饰实现靶向递送。在纳米颗粒表面偶联靶向配体，配体识别病灶细胞表面特异性高表达受体，介导纳米颗粒优先富集在目标组织，降低 siRNA 在非靶器官富集，减少脱靶带来的毒副作用。例如针对肝脏细胞受体修饰，实现肝脏靶向 siRNA 给药；肿瘤靶向修饰用于实体瘤基因沉默研究。

纳米载体应用依旧存在不少待攻克难题。静脉给药之后很多纳米颗粒会被肝脾网状内皮系统截留，病灶部位富集率依旧有限。载体材料本身可能带来毒性、免疫原性风险；不同纳米制剂体内行为复杂，批次生产工艺要求严苛。实体瘤当中，纳米颗粒还面临肿瘤基质屏障，很难深度渗透进入肿瘤组织内部。

siRNA 纳米递送技术的持续突破，不断扫除 RNA 干扰治疗的现实障碍。随着载体材料迭代升级，生产工艺不断完善，siRNA 药物有望拓展到更多疾病场景，给传统药物难以处理的靶点提供全新治疗方案。