mRNA 疫苗技术：不止传染病，拓展肿瘤免疫治疗新赛道

mRNA 疫苗技术在传染病领域已经完成大规模实践验证，而它的能力并不局限于病毒预防。mRNA 技术平台生产速度快，能够灵活编码各类抗原蛋白，这一特质让科研人员看到它在肿瘤治疗当中巨大潜力，肿瘤 mRNA 治疗性疫苗已经成为全球生物医药研发的热门赛道。

mRNA 疫苗基本作用原理：人工合成目标抗原序列的信使 RNA，通过递送载体送入人体细胞，宿主细胞核糖体读取 mRNA 信息，翻译合成对应的抗原蛋白。抗原蛋白经过处理之后，被抗原呈递细胞展示，激活机体 T 细胞、B 细胞，诱导产生特异性免疫应答。和传统蛋白疫苗不一样，mRNA 疫苗不需要体外生产纯化蛋白，利用人体细胞充当 “蛋白工厂”，大大缩短疫苗开发周期。

肿瘤 mRNA 疫苗，核心目标是激活人体免疫系统识别并清除肿瘤细胞。肿瘤细胞携带正常细胞不存在的突变蛋白，也就是肿瘤新生抗原。个性化肿瘤 mRNA 疫苗思路就是：对患者肿瘤组织测序，筛选出患者独有的肿瘤突变新生抗原，把对应抗原的 mRNA 序列制作成疫苗。注射疫苗之后，体内表达新生抗原，刺激机体产生针对性 CD8 + 杀伤 T 细胞，让免疫细胞精准识别携带突变的肿瘤细胞，实现杀伤肿瘤。

肿瘤 mRNA 疫苗有多种技术路线划分。一类是个性化新生抗原疫苗，针对每一位患者肿瘤突变定制，个体化程度最高；另一类是通用型肿瘤 mRNA 疫苗，靶向多种患者共有的肿瘤相关抗原，不需要针对每一位患者测序定制，工业化生产更加便捷。同时 mRNA 还可以和免疫佐剂序列共递送，进一步放大体内抗肿瘤免疫反应；也可以和免疫检查点抑制剂联合使用，解除肿瘤免疫抑制，协同放大疫苗疗效。

mRNA 疫苗的载体递送是整套技术的关键卡点。裸露 mRNA 分子很容易被体内 RNA 酶快速降解，同时大分子核酸很难穿透细胞膜。脂质纳米颗粒 LNP 是目前成熟主流递送系统，包裹保护 mRNA 分子，帮助 mRNA 进入细胞。递送载体直接影响 mRNA 稳定性、体内分布、免疫原性，载体材料创新一直是行业研发重点。

尽管前景广阔，治疗性 mRNA 肿瘤疫苗依旧面临不少现实挑战。第一，个性化疫苗流程链条长：肿瘤测序、新生抗原预测验证、mRNA 合成制备，整套流程耗时久，成本高昂。第二，新生抗原筛选算法依旧存在局限，预测出来的突变抗原不一定能够真正有效激活人体免疫。第三，部分患者体内存在免疫抑制环境，即便疫苗成功诱导免疫细胞，免疫细胞也难以浸润到实体肿瘤内部发挥杀伤效果。第四，mRNA 本身稳定性、储存运输条件，对落地推广也带来约束。

目前全球有多款 mRNA 肿瘤疫苗已经进入 Ⅱ、Ⅲ 期临床阶段，多数和 PD‑1/PD‑L1 免疫检查点抑制剂联合开展试验。从现有临床数据观察，针对部分术后高危复发肿瘤患者，mRNA 疫苗联合免疫药物展现出降低复发风险的潜力。

总体而言，mRNA 代表一个通用性极强的生物医药技术平台。继传染病疫苗之后，肿瘤 mRNA 治疗疫苗正在走出实验室。随着抗原预测算法、递送载体、生产工艺持续迭代，个性化 mRNA 肿瘤疫苗有望为肿瘤患者带来全新的免疫治疗方案。