脂肪酸代谢重编程驱动肿瘤耐药的分子机制与干预策略

过去肿瘤代谢研究大量聚焦糖酵解，也就是瓦氏效应。近些年来脂肪酸代谢重编程在肿瘤当中的作用得到越来越多重视。脂肪酸是构建细胞膜磷脂的基础原料，同时可以通过 β 氧化分解产生大量 ATP 供给能量，脂类分子还参与信号分子合成、氧化还原稳态维持。肿瘤细胞会根据微环境营养条件灵活调整脂肪酸代谢模式，分为三大方向：提升脂肪酸从头合成能力；增强从外界微环境摄取外源脂肪酸；上调脂肪酸 β‑氧化获取能量。

在很多耐药肿瘤细胞当中，脂肪酸从头合成通路显著激活。FASN、ACC 等关键合成酶表达上调，即便在葡萄糖充足条件下肿瘤细胞依旧大量消耗乙酰辅酶 A 合成脂肪酸，满足快速增殖细胞膜合成需求。更重要的是，脂代谢改变帮助肿瘤细胞抵抗药物带来的氧化应激损伤。多类化疗药、靶向药会诱导活性氧积累，造成细胞损伤；耐药肿瘤细胞通过合成不饱和脂肪酸，调整细胞膜脂质组成，激活抗氧化通路，缓冲氧化压力，逃避药物诱导细胞死亡。

除从头合成之外，肿瘤微环境基质细胞可以大量释放脂肪酸，耐药肿瘤会上调 CD36 等脂肪酸转运蛋白，高效摄取环境中的脂质分子。当肿瘤处在营养匮乏区域，葡萄糖供给不足，耐药细胞会转向依靠脂肪酸 β‑氧化获取能量，维持生存。临床样本当中，不少耐药肿瘤组织观察到 CD36 高表达，和不良治疗结局存在相关性。

脂肪酸代谢还能够影响肿瘤信号通路以及表观状态。脂质分子可以修饰蛋白，调控致癌信号分子活性；脂代谢产物也可以作为表观修饰酶的底物，改变组蛋白修饰，改变耐药相关基因转录水平。另外脂代谢重编程还会重塑肿瘤微环境，脂质堆积抑制免疫细胞功能，间接降低免疫治疗效果。

基于脂代谢介导耐药这一机制，科研人员尝试靶向脂肪酸代谢关键酶，逆转肿瘤耐药。抑制脂肪酸合成关键酶 FASN、ACC，降低肿瘤内源脂肪酸生成；抑制转运受体 CD36，阻断外源脂肪酸摄取；靶向脂肪酸 β 氧化通路，切断脂质来源能量供给。大量细胞与动物模型证实，单独使用脂代谢抑制剂可以抑制部分耐药肿瘤存活，和化疗、靶向药物联用，能够恢复耐药细胞对药物的敏感性。

但是靶向脂代谢转化面临现实难题。人体很多正常组织同样需要脂肪酸代谢维持生理功能，全身性抑制脂代谢容易带来脂代谢紊乱相关毒副作用；肿瘤代谢存在很强可塑性，一条脂代谢通路被抑制，肿瘤细胞可以切换其他代谢通路代偿，造成单一代谢抑制剂效果有限；肿瘤营养环境异质性，不同病灶、不同细胞亚群依赖的脂代谢模式并不统一。

后续研究需要进一步区分肿瘤细胞与正常细胞脂代谢差异，开发更具肿瘤选择性的干预手段；探索代谢靶点与现有抗肿瘤药物合理联合方案；寻找可以指示肿瘤脂代谢状态的生物标志物，筛选适合代谢靶向干预的患者，推动脂代谢靶向策略真正用于克服肿瘤临床耐药。