阳离子聚合物纳米载体介导 siRNA 递送的研究进展

siRNA 小干扰 RNA 可以通过 RNA 干扰通路，特异性降解靶基因 mRNA，阻断致病蛋白的翻译，理论上可以靶向几乎所有致病基因，为传统小分子药物难以作用的靶点提供治疗方案。但是裸 siRNA 分子本身存在诸多给药障碍，限制其体内应用。

siRNA 是带负电的核酸大分子，细胞膜同样带负电，静电排斥导致 siRNA 很难自主穿过细胞膜。人体体液中广泛存在核酸酶，游离 siRNA 进入体内会快速被降解，循环半衰期很短。未经修饰的 siRNA 还可以被机体模式识别受体识别，诱发固有免疫炎症反应。同时裸 siRNA 缺少靶向能力，静脉注射后会快速被机体清除，很难富集到病灶部位。

纳米递送载体是解决 siRNA 给药瓶颈的关键手段，阳离子聚合物是其中重要一类载体材料。阳离子聚合物带有大量正电荷，可以通过静电相互作用，结合带负电的 siRNA，自组装形成纳米复合物。聚合物外壳包裹 siRNA，隔绝体液中的核酸酶，保护 siRNA 不被降解，延长体内循环时间。

阳离子聚合物纳米复合物被细胞通过胞吞作用摄入，进入细胞内体。这一步只是完成细胞摄取，想要发挥基因沉默效果，载体必须实现内体逃逸。如果复合物一直被困在内体囊泡中，siRNA 会被溶酶体降解，无法释放到细胞质，也就不能组装进 RISC 复合物发挥作用。很多阳离子聚合物可以利用质子海绵效应，改变内体渗透压，促使内体膜破裂，释放 siRNA 进入细胞质，完成基因沉默。

目前研究较多的阳离子聚合物包括聚乙烯亚胺 PEI、聚赖氨酸、壳聚糖、聚 β‑氨基酯等。聚乙烯亚胺转染效率高，是经典的阳离子聚合物，但是高分子量 PEI 存在明显细胞毒性；壳聚糖来源于天然多糖，生物相容性好，生物可降解，但是转染效率相对偏低。科研人员通过化学修饰改性聚合物，调整分子结构，优化电荷密度，在转染效率与细胞毒性之间寻找平衡点。

对阳离子聚合物纳米载体进行表面修饰，可以进一步优化递送性能。在载体表面修饰聚乙二醇 PEG，可以减少纳米颗粒被体内蛋白吸附，降低网状内皮系统的非特异性摄取，延长血液循环时间；偶联靶向配体，识别靶细胞表面特异性受体，实现病灶靶向递送，降低非靶器官的毒性。

阳离子聚合物载体依旧存在不少待解决问题。部分聚合物体内免疫原性、生物安全性需要长期评估；不同聚合物的体内代谢清除路径还需要进一步研究；实体瘤环境中，纳米颗粒面临肿瘤基质屏障，难以深度渗透肿瘤组织。载体的规模化生产、批次一致性，也是临床转化需要攻克的难题。

总体而言，阳离子聚合物纳米载体为 siRNA 体内给药提供可行的解决方案。通过材料改性、表面修饰，持续优化转染效率、生物安全性与靶向能力，有望推动 siRNA 基因药物在更多疾病领域实现临床转化。